El hepatoblastoma, el cáncer de hígado más común en la infancia, presenta importantes desafíos terapéuticos a pesar de los avances en tratamientos combinados de cirugía y quimioterapia, especialmente para pacientes con tumores agresivos.
Un estudio colaborativo, liderado por Cima Universidad de Navarra, ha identificado objetivos epigenéticos clave para su tratamiento, ofreciendo nuevas perspectivas para diversas formas de cáncer.
"Nuestro trabajo muestra que las alteraciones epigenéticas desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de la enfermedad. Específicamente, hemos identificado un objetivo terapéutico prometedor, la enzima histona-lisina metiltransferasa G9a, que participa activamente en la regulación epigenética en estos tumores", señala el Dr. Matías Ávila, co-director del Programa de Tumores Sólidos en Cima y coordinador del proyecto. Este trabajo se realizó en colaboración con el Dr. José Juan García Marín (USAL - Universidad de Salamanca e IBSAL), la Dra. Maria Luz Martínez-Chantar (Centro de Investigación Cooperativa en Biosciencias - CIC bioGUNE), el Dr. Pau Sancho-Bru (Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer - IDIBAPS), y la Dra. Carolina Armengol del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP).
"Este descubrimiento es un paso significativo para entender el hepatoblastoma y ofrece nuevas oportunidades para desarrollar terapias dirigidas que pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes pediátricos que luchan contra esta enfermedad", afirma la Dra. Carolina Armengol, quien aporta dos décadas de experiencia en la investigación de hepatoblastoma y lidera el grupo de Chilhood Liver Oncology group (C-LOG) en el IGTP, un grupo pionero en el estudio del cáncer de hígado infantil en España.
Según la Dra. Maite García, investigadora en el Grupo de Hepatología de Cima, "este trabajo no solo arroja luz sobre el hepatoblastoma, sino que también sugiere que las terapias dirigidas a la enzima G9a podrían ser efectivas para otros tipos de tumores dependientes del mismo oncogén (c-MYC)". Los resultados se han publicado en la revista científica Journal of Hepatology.
Bloqueo del crecimiento celular
El estudio encontró que, aunque el hepatoblastoma no presenta muchas mutaciones genéticas, sí muestra alteraciones en ciertos mecanismos que controlan la actividad génica. "Estos son conocidos como mecanismos 'epigenéticos', y su alteración es significativa en el desarrollo del cáncer. En particular, encontramos que una enzima llamada G9a estaba altamente activa en estos tumores. Cuando bloqueamos esta enzima con moléculas inhibitorias en experimentos de laboratorio, pudimos detener el crecimiento de las células cancerosas del hepatoblastoma", señalan los autores del estudio.
También observaron que este cáncer infantil de hígado cambia la forma en que las células metabolizan los nutrientes. Al bloquear G9a, pudieron revertir estos cambios metabólicos, que desempeñan un papel crucial en el crecimiento del cáncer.
Este estudio subraya la importancia de las alteraciones epigenéticas en el hepatoblastoma y sugiere que G9a es una diana terapéutica prometedor. Además, proporciona una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares involucrados en la agresividad de los tumores hepáticos infantiles y la falta de respuesta a la terapia farmacológica. Estos hallazgos podrían llevar al desarrollo de herramientas y terapias nuevas y más efectivas para tratar esta enfermedad.
Este estudio multicéntrico se llevó a cabo en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), como parte del Proyecto Coordinado PMed4HB, y recibió apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación y la Asociación Española Contra el Cáncer, entre otras instituciones públicas y privadas.
Identificación de nuevos objetivos terapéuticos para el hepatoblastoma
La Dra. Armengol también ha participado, como parte del proyecto coordinado "Medicina Personalizada para el Cáncer Infantil de Hígado", financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, en otro estudio publicado en la revista Nature Communications. La investigación aborda un nuevo desafío en la comprensión y tratamiento del hepatoblastoma: los investigadores han desarrollado un modelo de ratón que imita con precisión las características patológicas del hepatoblastoma, especialmente en el caso de tumores agresivos que presentan perspectivas de supervivencia más bajas.
Además, utilizando técnicas avanzadas de secuenciación de ARN de célula única y análisis complejo, los científicos identificaron diferentes subpoblaciones de células cancerosas en el hepatoblastoma, proporcionando una comprensión más detallada de su biología.
Una de las contribuciones más significativas de este estudio es la identificación de genes esenciales para el crecimiento del cáncer, algunos de los cuales son posibles objetivos terapéuticos, como CDK7, CDK9, PRMT1 y PRMT5 a través del desarrollo de líneas celulares a partir de este modelo de ratón. Además, utilizando este modelo experimental de hepatoblastoma, los investigadores identificaron los genes responsables de modular la respuesta a la quimioterapia. Estos hallazgos complementan el estudio anterior y abren la puerta a posibles tratamientos dirigidos para el hepatoblastoma más agresivo, que carece de opciones terapéuticas específicas."
Referencias
Clavería-Cabello A, Herranz JM, Latasa MU, Arechederra M, Uriarte I, Pineda-Lucena A, Prosper F, Berraondo P, Alonso C, Sangro B, García Marin JJ, Martinez-Chantar ML, Ciordia S, Corrales FJ, Francalanci P, Alaggio R, Zucman-Rossi J, Indersie E, Cairo S, Domingo-Sàbat M, Zanatto L, Sancho-Bru P, Armengol C, Berasain C, Fernandez-Barrena MG, Avila MA. Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma. J Hepatol. 2023 Oct;79(4):989-1005. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.031
Fang J, Singh S, Cheng C, Natarajan S, Sheppard H, Abu-Zaid A, Durbin AD, Lee HW, Wu Q, Steele J, Connelly JP, Jin H, Chen W, Fan Y, Pruett-Miller SM, Rehg JE, Koo SC, Santiago T, Emmons J, Cairo S, Wang R, Glazer ES, Murphy AJ, Chen T, Davidoff AM, Armengol C, Easton J, Chen X, Yang J. Genome-wide mapping of cancer dependency genes and genetic modifiers of chemotherapy in high-risk hepatoblastoma. Nat Commun. 2023 Jul 6;14(1):4003. DOI: 10.1038/s41467-023-39717-6
Commenti